Positive Stellungnahme des CHMP zu Bosentan (Tracleer®): Reduzierung neuer digitaler Ulzerationen bei Sklerodermie-Patienten

Thema: Lungenhochdruck
Kategorie: Fachpresse
Veröffentlicht am: Donnerstag, 29. März 2007
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ALLSCHWIL, SCHWEIZ Actelion Ltd (SWX: ATLN) gab heute bekannt, dass der Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP), das wissenschaftliche Komitee der Europäischen Arzneimittelbehörde EMEA, eine positive Stellungnahme zu Bosentan (Tracleer®) abgegeben hat und eine Ausweitung des Einsatzbereichs des dualen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten über die pulmonal arterielle Hypertonie hinaus befürwortet.

Das CHMP empfahl der Europäischen Kommission die Zulassung von Bosentan (Tracleer®) zur Reduzierung der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Sklerodermie-Patienten, die an digitalen Ulzerationen leiden. Die endgültige Entscheidung der Europäischen Kommission wird in den nächsten zwei Monaten erwartet.

Bosentan ist ein oraler dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist, der derzeit zur Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH, Funktionsklasse III und IV in den Vereinigten Staaten, Funktionsklasse III in Europa) zugelassen ist, um die körperliche Leistungsfähigkeit zu steigern und das Ausmaß der klinischen Verschlechterung zu verringern (Tracleer® SPC).

Dr. Jean-Paul Clozel, CEO von Actelion, kommentierte: “Actelion hat es sich zum Ziel gesetzt, den Nutzen des dualen Endothelin-Rezeptor-Antagonismus vollständig zu erforschen. Diese Indikation bei digitalen Ulzerationen ist die erste Anwendung außerhalb der pulmonal arteriellen Hypertonie. In den kommenden Monaten werden wir die kürzlich erhobenen Daten zu Bosentan bei chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie zur behördlichen Prüfung einreichen. Weitere klinische Programme sind auf dem Weg, so etwa die Zulassungsstudie BUILD-3 zur Evaluierung der Sicherheit und Wirksamkeit von Bosentan bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose.“

Vielen Sklerodermiekomplikationen liegen Gefäßschädigungen zugrunde. Daher besteht für Sklerodermie-Patienten ein hohes Risiko, digitale Ulzerationen sowie pulmonal arterielle Hypertonie zu entwickeln. Digitale Ulzerationen sind eine bedeutende und schmerzhafte Komplikation bei Sklerodermie. Rund 50 Prozent der Patienten mit Skerodermie entwickeln im Laufe ihres Lebens digitale Ulzerationen (Black 2005). Nach Schätzungen neuester wissenschaflicher Veröffentlichungen liegt die Häufigkeit des Auftretens von PAH bei Sklerodermie-Patienten bei ungefähr 12 bis 16 Prozent
(McGoon 2004, Distler 2006).

Behördliche Verfahren zur Ausweitung des Indikationsbereichs von Tracleer® auf die Behandlung digitaler Ulzerationen laufen weltweit, einschließlich der USA.

RAPIDS-1
Bei RAPIDS-1 (RAndomized Placebo-controlled Investigation of Digital ulcers in Scleroderma) handelte es sich um eine plazebokontrollierte klinische Doppelblind-Studie, bei der die Präventionsmöglichkeit ischämischer digitaler Ulzerationen an 122 Sklerodermie-Patienten in 17 Zentren in Europa und Nordamerika geprüft wurde. Das Studiendesign war entsprechend abgestimmt. Darüber hinaus gehörte diese Studie zu den wenigen, die eine klinische Wirksamkeit bei systemischer Sklerose belegten. Sklerodermie-Patienten, die entweder während der letzten zwölf Monate mindestens eine digitale Ulzeration entwickelt hatten oder zur Zeit der Erfassung aktive digitale Ulzerationen aufwiesen, wurden entweder mit Bosentan (62,5 mg zweimal täglich über vier Wochen, dann 125 mg zweimal täglich für 12 Wochen) oder mit Plazebo behandelt. Die Gesamtzahl neuer Ulzerationen während der Behandlungsperiode lag bei 1,4 bei der Bosentan-Gruppe versus 2,7 bei der Plazebo-Gruppe (p=0,0083), was einer 48prozentigen Reduktion der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen gleichkommt (Korn 2004).

RAPIDS-2
Ende 2003 startete Actelion eine zweite Zulassungsstudie der Phase-III (RAPIDS-2: RAndomised Placebo-controlled Investigation of Digital ulcers in Scleroderma) zu Bosentan bei ischämischen digitalen Ulzerationen in Verbindung mit Sklerodermie. Im Gegensatz zu der vorangegangenen beurteilte diese Studie zusätzlich Heilung und Prävention bei einer Patientenpopulation, die zur Zeit der Erfassung an schwereren Formen dieser Erkrankung litt. Auch die Behandlungsdauer wurde verlängert und eine Unterbrechung der Behandlung wurde eingeführt, um die Entwicklung der digitalen Ulzerationen nach einer Behandlungspause bewerten zu können. An der Studie waren 188 Patienten in 41 Zentren weltweit beteiligt (Seibold 2005). Sklerodermie-Patienten mit mindestens einer digitalen Ulzeration wurden entweder mit Bosentan (62,5 mg zweimal täglich über vier Wochen, danach 125 mg zweimal täglich für mindestens 20 und bis zu 32 Wochen) oder mit Plazebo behandelt. Die Gesamtzahl neuer Ulzerationen über 24 Wochen belief sich auf 1,9 ± 0,2 für Patienten bei Behandlung mit Bosentan versus 2,7 ± 0,3 für Patienten unter Plazebo (p=0,035), gleichbedeutend mit einer 30prozentigen Reduktion der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen. Die Reduktion der digitalen Ulzerationen fiel bei Patienten mit mehr als drei aktiven digitalen Ulzerationen zu Beginn der Studie ausgeprägter aus (Seibold 2005).

Über Sklerodermie und digitale Ulzerationen
Sklerodermie (oder systemische Sklerose (SSc)) ist eine chronische autoimmune Bindegewebserkrankung, die durch übermäßige Kollagenablagerung in der Haut und inneren Organen wie dem Verdauungstrakt, Nieren, Herz und Lunge gekennzeichnet ist. Die Symptome entstehen durch vaskuläre Funktionsstörungen, Entzündungen und progressiver Fibrose, die zum Verschluss der Mikrogefässe führt. Die Gefäßschädigungen führen zu Komplikationen wie pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) (200.000 Patienten weltweit) und digitalen Ulzerationen (ca. 5.000 schwere Fälle jährlich weltweit). Rund 50 Prozent der Sklerodermie-Patienten leiden mindestens einmal in ihrer Krankheitsgeschichte an digitalen Ulzerationen (DUs). DUs sind sehr schmerzhafte und schwer heilende offene Wunden an Fingern und Zehen, die Narben hinterlassen und die Fähigkeit der Patienten zur Ausübung ihrer beruflichen Tätigkeit und zur Bewältigung täglicher Verrichtungen beeinträchtigen, insbesondere solcher, für die die Funktionen der Fingerspitzen erforderlich sind. In schweren Fällen können Infektionen den Verlauf komplizieren und zu Knochenmarkentzündungen oder zur Bildung von Nekrosen führen, die Operationen oder sogar Amputationen erforderlich machen können.
DUs enstehen infolge einer Verengung kleiner Blutgefässe (obliterierende Vaskulopathie wie auch bei PAH in der Lunge zu beobachten), die die Durchblutung von Fingern und Zehen einschränken. Endothelin ist als pathogener Mediator an der Entstehung von Gefäßschäden beteiligt. Es verursacht Gefäßverengungen und trägt außerdem zur Entstehung von Fibrosen, vaskulärer Hypertrophie und Entzündungen bei.
Endothelin als krankheitsauslösende Substanz spielt bei Gefäßschädigungen eine Rolle. Zusätzlich zur gefäßverengenden Wirkung verursacht Endothelin Fibrose, Hypertrophie der Gefäße und Entzündungen. Tracleer®, ein dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist, wirkt in der Behandlung von PAH bei Sklerodermie-Patienten durch die Blockade erhöhter Endothelin-Werte.

Actelion Ltd
Actelion Ltd. ist ein biopharmazeutisches Unternehmen mit Hauptsitz in Allschwil/Basel, Schweiz. Actelions erstes Medikament, Tracleer®, ist ein zur Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie zugelassener dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist in Tablettenform. Actelion vertreibt Tracleer® durch eigene Niederlassungen in den wichtigsten internationalen Märkten, so den Vereinigten Staaten (mit Sitz in South San Francisco), der Europäischen Union, Japan, Kanada, Australien und der Schweiz. Ende September 2006 war Tracleer® in 35 Ländern weltweit erhältlich. Actelion, Ende 1997 gegründet, ist ein weltweit führendes Unternehmen bei der Erforschung des Endothels. Das Endothel trennt die Gefäßwand vom Blutstrom. Mit über 1.200 Mitarbeitenden konzentriert sich Actelion darauf, innovative Medikamente in Bereichen mit hohem medizinischen Bedarf zu entdecken, zu entwickeln und zu vermarkten. Actelion Aktien sind am SWX Swiss Exchange notiert (Symbol: ATLN).


Literatur
Tracleer® SPC

Black C. Pulmonary arterial hypertension: are we doing enough to identify systemic sclerosis patients at high risk of this rare condition? Rheumatology 2005, 44: 141-142

McGoon M. et al. Chest 2004, 126: 14-34

Distler O. and Pignone A. Rheumatology (Oxford) 2006, 45 Suppl 4:iv22-iv25

Korn J. et al. Digital ulcers in systemic sclerosis: Prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist Arthritis & Rheumatism 2004, Issue 12; 50: 3985-3993

Seibold J. et al. Bosentan prevents occurrence but does not speed healing of digital ulcers in patients with systemic sclerosis (SSc). ACR 2005. Poster presentation L2: 552


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