Positive Studie mit Bosentan bei CTEPH

Thema: Lungenhochdruck
Kategorie: Fachpresse
Veröffentlicht am: Freitag, 9. März 2007
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Weltweit erste plazebokontrollierte Studie bei inoperabler chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) – Primärer Endpunkt, Reduktion des pulmonalen Gefässwiderstands, erreicht – Sechs-Minuten-Gehtest unverändert – Signifikante Wirkung auf Dyspnoe-Wert und biologische Krankheitsmarker

ALLSCHWIL, SCHWEIZ – März 2007 – Actelion Ltd (SWX: ATLN) gab heute die ersten Ergebnisse der plazobokontrollierten multizentrischen Doppelblindstudie BENEFiT (Bosentan Effects in Inoperable Forms of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension) bekannt. Das primäre Ziel der Studie konnte erreicht werden, da eine Behandlung mit Bosentan (Tracleer®) mit einer signifikanten Reduktion des pulmonalen Gefässwiderstands (PVR) in Zusammenhang gebracht werden konnte (p<0,0001).

In dieser weltweit ersten Doppelblindstudie mit einer Patientenpopulation, die an dieser Form der pulmonalen Hypertonie leidet, blieben die Ergebnisse des Sechs-Minuten-Gehtests über den Zeitraum von vier Monaten in beiden Behandlungsgruppen stabil. Mit Bosentan behandelte Patienten zeigten eine signifikante Verbesserung der Dyspnoe (Borg Dyspnoe-Index) unter Belastung. Dem Trend nach scheint die Behandlung mit Bosentan eine Verschlechterung der WHO-Funktionsklasse verhindern zu können.

Erste Ergebnisse weisen zudem darauf hin, dass die Behandlung mit Bosentan mit einer signifikanten Verringerung von NT-proBNP, einem wichtigen biologischen Marker für die Schwere der Erkrankung, einherging. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Tracleer® in dieser Studie war vergleichbar mit dem vorangegangener plazobokontrollierter klinischer Studien bei pulmonal arterieller Hypertonie (PAH).

Dr. Isaac Kobrin, Entwicklungsleiter von Actelion, kommentierte: "Bei der BENEFiT-Studie hat Actelion ihre führende Stellung bei pulmonal arterieller Hypertonie dazu genutzt, eine erste randomisierte plazobokontrollierte Studie bei dieser speziellen Form von pulmonaler Hypertonie durchzuführen. Für Patienten mit inoperabler chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) steht derzeit keine zugelassene Therapie zur Verfügung. Jetzt hat der duale Endothelin-Rezeptor-Antagonist Bosentan bei dieser Patientenpopulation signifikante Verbesserungen der hämodynamischen Parameter gezeigt. Die Vorteile für die Patienten zeigen sich bei den signifikanten Verbesserungen der Atemnot unter Belastung. Wir werden nun diese Ergebnisse mit den Zulassungsbehörden weltweit diskutieren.“

Professor Lewis J. Rubin von der Universität von Kalifornien, San Diego, La Jolla/USA und Mitglied des Lenkungsausschusses der BENEFiT-Studie fügte hinzu: “Diese erste randomisierte plazebokontrollierte Studie in dieser Gruppe inoperabler Patienten hilft uns genau zu verstehen, wie die medizinische Versorgung dieser Patienten verbessert werden kann, für die ansonsten keine Behandlungsoptionen bleiben. Signifikante Verbesserungen der PVR und der Atemnot unter Belastung gehen einher mit einer signifikanten Reduktion von NT-proBNP, einem Indikator für die Schwere der Erkrankung. Diese Studie trägt so auch dazu bei, unser Verständnis sowohl der Erkrankung als auch der angemessenen Art und Weise der Evaluierung therapeutischer Wirkstoffe für die Behandlung der pulmonalen Hypertonie weiter voranzubringen.“

Professor Gérald Simonneau vom Spital Antoine Béclère in Paris und Studienleiter kommentierte: “Für die BENEFiT-Studie haben wir den pulmonalen Gefässwiderstand als primären Endpunkt gewählt, da uns dieser wichtige hämodynamische Parameter bei der täglichen medizinischen Versorgung der CTEPH-Patienten leitet. Bosentan hat nun eine signifikante Wirkung auf diesen wichtigen Parameter gezeigt. Demzufolge könnte Bosentan diesen Patienten, die nicht operiert werden können, eine neue Therapieoption eröffnen.“

Ergebnisse zu CTEPH und Bosentan (Tracleer®) der BENEFiT-Studie

CTEPH wird durch Blockade der pulmonalen Arterien durch organisierte persistierende Thromben verursacht. Diese erhöhen den pulmonalen Gefässwiderstand, den Blutdruck, was letztendlich zu Rechtsherzinsuffizienz führt.

Bei CTEPH ist die Pulmonale Endarterektomie (PEA) bei infrage kommenden Patienten die Behandlung der Wahl. Nichtsdestotrotz sind bis zu 50 Prozent der Patienten aufgrund der Art der Erkrankung und dem Sitz der Thromben inoperabel (Nick 2006). Auch nach einer Operation kann bei 10-15 Prozent der Patienten immer noch anhaltend oder periodisch eine pulmonale Hypertonie auftreten (Dartevelle 2004). Daher sind für beide Patientengruppen neue Behandlungsoptionen erforderlich. Neuste Schätzungen ergaben, dass jedes Jahr bis zu 5.000 Patienten an CTEPH neu erkranken.

Bei der 157 Patienten umfassenden BENEFiT-Studie wurde die Behandlung mit Bosentan im Vergleich zu Plazebo mit einer hochsignifikanten Reduktion des pulmonalen Gefässwiderstands (PVR; p<0.0001) und einem Anstieg des Herzindex (p=0,0007) in Verbindung gebracht. Der Borg-Dyspnoe-Index verbesserte sich ebenfalls signifikant (p=0,0386). Es zeichnete sich ab, dass Bosentan die Verschlechterung der WHO-Funktionsklasse verhindern kann (p=0,1682, ns). Darüber hinaus reduzierte die Behandlung mit Bosentan signifikant den biologischen Marker NT-proBNP (p=0,0028), der ein Indikator für die Schwere der Erkrankung ist.

Andere klinische Parameter wie die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung und die Lebensqualität zeigten einen konsistenten Trend zugunsten von Bosentan. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Tracleer® war vergleichbar mit dem vorangegangener plazebokontrollierter klinischer Studien zu pulmonal arterieller Hypertonie (PAH). (Rubin 2002)

Nach Abschluss der Analyse aller Daten wird Actelion die Ergebnisse dieser Studie auf kommenden wissenschaftlichen Kongressen (z.B. ATS, San Francisco im Mai präsentieren.

Design der BENEFiT Studie

Die BENEFiT-Studie (Bosentan Effects in Inoperable Forms of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension) ist die erste randomisierte plazebokontrollierte Doppelblindstudie mit Parallelgruppen bei CTEPH-Patienten.

An der BENEFiT-Studie waren 157 Patienten in 26 Zentren in 13 Ländern beteiligt. Das mittlere Alter der an der Studie beteiligten Patienten lag bei 63 Jahren, 65 % der Patienten waren Frauen. Die Patienten litten entweder an inoperabler CTEPH oder anhaltender oder periodisch auftretender pulmonaler Hypertonie nach PEA (mindestens 6 Monate nach stationärer Entlassung).

Die Dosierung für Bosentan lag bei 62,5 mg b.i.d. in den ersten vier Wochen der Behandlung, ansteigend auf 125 mg b.i.d. für die folgenden 12 Wochen der Studie.

Primäres Ziel der Studie war der Nachweis der Wirksamkeit von Bosentan im Vergleich zu Plazebo für einen der beiden primären Endpunkte, die Veränderung des pulmonalen Gefässwiderstands (PVR) und/oder die Belastbarkeit gemessen mittels Sechs-Minuten-Gehstrecke nach 16-wöchiger Behandlung. Der statistische Analyseplan sah vor, dass die Studie als positiv anzusehen war, wenn einer der beiden Endpunkte signifikant war.

Weitere Endpunkte umfassten die Veränderungen vom Ausgangswert bis Woche 16 hinsichtlich anderer hämodynamischen Parameter, Borg-Dyspnoe, WHO-Funktionsklasse, Zeit bis zur klinischen Verschlechterung, NT-proBNP sowie Einstufungen zur Bewertung der Lebensqualität.

Literatur

Dartevelle P et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2004; 23:637–648.

Nick H & Kim S. Assessment of Operability in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Proc AmThorac Soc 2006; 3: 584–588

Rubin et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2002; 346: 896-903

Tracleer® SPC

Actelion Ltd
Actelion Ltd ist ein biopharmazeutisches Unternehmen mit Hauptsitz in Allschwil/Basel, Schweiz. Actelions erstes Medikament, Tracleer®, ist ein zur Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie zugelassener dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist in Tablettenform. Actelion vertreibt Tracleer® durch eigene Niederlassungen in den wichtigsten internationalen Märkten, so den Vereinigten Staaten (mit Sitz in South San Francisco), der Europäischen Union, Japan, Kanada, Australien und der Schweiz. Actelion konzentriert sich darauf, innovative Medikamente in Bereichen mit hohem medizinischem Bedarf zu entdecken, zu entwickeln und zu vermarkten. Gegründet im Jahre 1997 ist Actelion ein weltweit führendes Unternehmen bei der Erforschung des Endothels. Das Endothel trennt die Gefäßwand vom Blutstrom. Actelion Aktien sind am SWX Swiss Exchange notiert (Symbol: ATLN).

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